Développement des cancers sur puce

Les modèles précliniques reproduisant fidèlement le micro-environnement tumoral sont une des clés qui permettraient de faire de grandes avancées dans la compréhension des événements physiopathologiques complexes qui s’y déroulent [12].
En effet, les modèles actuels en cancérologie dépendent largement de la culture cellulaire en deux dimensions (2D) [13]. Or, ceux-ci sont loin de refléter la complexité des tumeurs observées in vivo [14]. D’un autre côté, les modèles animaux, encore largement utilisés en cancérologie, sont également mis en cause en raison des problèmes translationnels et éthiques qu’ils soulèvent [15].

Pour contourner ces problèmes et obtenir des résultats plus fiables aux premiers stades du développement des médicaments, les chercheurs élaborent de nouveaux modèles précliniques capables de mieux simuler les processus physiologiques et physiopathologiques qui se déroulent dans le corps humain. Les approches de culture cellulaire tridimensionnelle (3D) sont des outils prometteurs pour atteindre cet objectif, en raison de leur capacité à mieux simuler les interactions cellule-cellule et cellule-matrice que les modèles 2D classiques [16]. Ainsi, de nombreux modèles basés sur la technologie 3D ont été rapportés [17] tels que les sphéroïdes et organoïdes [18] (Figure 1). Ces structures imitent les gradients d'oxygène et de nutriments rencontrés dans les tissus humains mais ne prennent pas en compte les conditions dynamiques in vivo telles que le flux sanguin ou les mouvements respiratoires.

Une autre étape a été franchie avec l'adaptation de la technologie microfluidique [19] pour créer des systèmes microphysiologiques reproduisant les principaux phénomènes dynamiques du corps humain [20]. Les systèmes dits d'organes sur puce (OOC pour Organ On Chip) ont été adaptés pour simuler une grande variété d'organes et de maladies, y compris le cancer, ce qui a donné naissance au concept de « cancer sur puce » (COC pour Cancer On Chip) [21–25] (Figure 2). De nombreuses applications de ces technologies innovantes ont été décrites dans la littérature, mais plusieurs défis restent à relever avant que ces modèles ne soient utilisés en routine pour le développement de nouveaux médicaments.

Applications de la microfluidique pour l'étude du cancer : le concept de cancer sur puce

Le cancer est un processus très complexe qui évolue sur des années ou des décennies et qui fait intervenir divers facteurs exogènes et endogènes [26].
Par rapport à la culture cellulaire classique en 2D, l'introduction de la technologie microfluidique pour la modélisation du cancer a permis d'atteindre un niveau de complexité plus élevé en créant des systèmes in vitro qui imitent mieux la diversité du micro-environnement tumoral. Cette technologie permet d'associer différents types de cellules dans un dispositif unique avec une architecture contrôlée en 3D. Plus important encore, les systèmes microfluidiques peuvent être utilisés pour reproduire les signaux chimiques et mécaniques in vivo qui peuvent influencer le comportement de la tumeur.
Pour ces raisons, les systèmes microfluidiques sont de plus en plus utilisés dans la recherche en cancérologie [27] et leurs applications peuvent être catégorisées selon trois grand buts :

• Améliorer notre compréhension des processus physiopathologiques impliqués dans le cancer et de leurs implications thérapeutiques éventuelles (interactions des cellules cancéreuses avec les éléments du micro-environnement [28–38]) ;
• Évaluer l’efficacité des médicaments anticancéreux [39–41] ;
• Mettre en place ou améliorer les applications de diagnostic ou de pronostic [42–46].

Par la suite seront présentés des exemples d’applications de la microfluidique pour l’étude du cancer, notamment le cancer du poumon, de la prostate, et du sein.

Le cancer du poumon

En plus d’être le cancer le plus mortel [2], le cancer du poumon est probablement l'un des meilleurs exemples pour illustrer l'intérêt d'utiliser des dispositifs microfluidiques de tumeur sur puce. Les modèles de poumon microfluidique (poumon sur puce) ont permis d’étudier une variété d'aspects physiopathologiques du cancer du poumon (Figure 2). Par exemple, Hassel et al. ont utilisé des modèles microfluidiques de l'alvéole pulmonaire et des petites voies aériennes pour étudier la croissance et les réponses aux médicaments du cancer du poumon [47]. Cette étude a démontré que l'application de contraintes mécaniques à travers les canaux latéraux creux du modèle d'alvéole microfluidique affectait le comportement des cellules cancéreuses. Ces mouvements sont semblables à ceux d'une respiration. Ceci permet d’illustrer l’importance d’utiliser un modèle microfluidique dans ce genre d’études.
En outre, Xu et al. ont développé un dispositif microfluidique multi-organes pour simuler les métastases du cancer du poumon dans différents organes, notamment le cerveau, le foie et les os.

Le cancer de la prostate

Le cancer du sein

Défis et perspectives d'avenir des modèles précliniques microfluidiques

Bien que l'utilisation de la technologie microfluidique pour la modélisation du cancer ait considérablement progressé, des efforts supplémentaires doivent être entrepris, non seulement pour créer des modèles plus complets, mais aussi pour promouvoir son application dans la production industrielle. Trois grands domaines de recherche peuvent donc être indiqués :

• identifier et résoudre les problèmes liés à la fabrication et à la manipulation des dispositifs microfluidiques ;
• aborder les questions biologiques liées aux modèles de cancer sur puce ;
• et accélérer le passage de la recherche aux applications.

Des défis particuliers se présentent au niveau de la fabrication, où il s’agirait de développer des méthodes faciles à mettre en œuvre à grande échelle tout en conservant une bonne précision de fabrication. De plus, des avancées peuvent être envisagées concernant les matériaux ou encore le matériel de laboratoire à utiliser pour les perfusions sur les dispositifs microfluidiques [25].

Pour ce qui est des défis biologiques, le but serait le développement d’un dispositif "cancer sur puce" qui présente une complexité biologique en même temps qu’une flexibilité permettant de tester plusieurs molécules et concentrations thérapeutiques simultanément.

En outre, afin de permettre que les modèles basés sur la microfluidique trouvent des applications tangibles dans l’industrie, l’une des meilleures façons d'accélérer le développement de la technologie OOC est d'intensifier la collaboration entre les laboratoires de recherche et les entreprises pharmaceutiques. De plus, au-delà de l'industrie, la technologie OOC trouve également des applications intéressantes dans la pratique médicale quotidienne, notamment à des fins de médecine personnalisée dans le traitement du cancer. Les OOC constitués de cellules cancéreuses spécifiques du patient peuvent être utiles pour évaluer les protocoles thérapeutiques afin d'optimiser leur efficacité et de réduire leurs effets secondaires avant leur administration au patient [55].

Conclusion

Pour conclure, l’avènement de la nanomédecine a permis de développer des systèmes nanoparticulaires intelligents. Leur efficacité thérapeutique, qui ne cesse de progresser, est très prometteuse. Parallèlement à cela, les modèles précliniques innovants basés sur la culture cellulaire 3D et la technologie microfluidique apparaissent comme une alternative pertinente aux modèles cellulaires 2D dont la fiabilité a été remise en cause par le taux d'échec élevé des nouvelles molécules anticancéreuses. De nombreux efforts de recherche sont entrepris pour développer ces modèles, mais un travail plus collaboratif est nécessaire afin de surmonter les défis technologiques actuels et d'accélérer la mise en œuvre à plus grande échelle de ces nouveaux modèles précliniques in vitro. Ainsi, en combinant l’ensemble de ces technologies et en faisant collaborer chercheurs, médecins et pharmaciens, de grandes avancées seront possibles dans la lutte contre cette maladie encore trop difficile à combattre.

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